Il documento, che definisce i comportamenti in ambito di Sperimentazione Clinica, apporta dei cambiamenti strutturali, contenutistici, di responsabilità e di ruolo sia per lo Sperimentatore che per lo Sponsor
Il mondo della Ricerca Clinica si prepara ad un’evoluzione-rivoluzione: è in arrivo, e quindi di prossima applicazione, la nuova revisione (R3) alle ICH-GCP E6. Il documento apporta un cambiamento strutturale, a partire dall’impostazione della normativa per rendere la linea guida più chiara e leggibile, ora sarà composta da un corpo centrale, i 13 principi sono stati accorpati in 11 (per rimanere pertinenti man mano che la tecnologia, i metodi e la progettazione delle sperimentazioni si evolvono) e due Annex (1 e 2) e le relative appendici, per consentire in futuro degli aggiornamenti più facili e rapidi, con l’eliminazione di alcuni articoli rispetto alle versioni precedenti e l’introduzione di nuove raccomandazioni e/o direttive per la gestione e la presa in carico dal disegno di uno studio clinico fino alla messa in atto del protocollo. La R3 comporterà anche degli importanti cambiamenti nel ruolo, nella responsabilità e nella gestione del trial clinico sia da parte del clinico, cioè dello Sperimentatore e delle altre figure professionali afferenti, sia dell’azienda Sponsor. Il tema è stato oggetto di una Giornata di Studio dal titolo: “La nuova revisione (R3) alle ICH-GCP E6: quali impatti per le sperimentazioni cliniche”, promossa da AFI (Associazione Farmaceutici Industria) e SIMeF (Società Italiana di Medicina Farmaceutica) che si è tenuta a Milano, presso l’Istituto Europeo di Oncologia.
“Presentazione” delle ICH-GCP E6. Partiamo dalle sigle: ICH sta per International Council for Harmonisation e GCP per le più note Good Clinial Practic. E6 è la nomenclatura associata alla “Linea Guida” ICH-GCP che rappresenta lo standard internazionale di etica e di qualità scientifica per progettare, condurre, registrare e relazionare gli studi clinici che coinvolgano dei soggetti umani. La guida attiene ad ogni aspetto riguardante la sicurezza e l’affidabilità dello studio, la tutela dei diritti e del benessere dei pazienti partecipanti ai trial clinici, quindi anche le strategie, i metodi, le responsabilità ed i requisiti per il monitoraggio dello studio da parte dei diversi stakeholder coinvolti, ciascuno secondo le proprie competenze e ruoli. Nel corso degli anni alla ICH-GCP E6 di base si è integrato l’Addendum R2 che ha apportato e rappresentato il primo aggiornamento resosi necessario per adeguare i sistemi e gli standard di gestione della documentazione di una sperimentazione clinica in modalità elettronica. Nello specifico, la R2 ha introdotto un sistema di qualità basato sull’analisi del rischio per le sperimentazioni cliniche e nuovi standard per la pianificazione del monitoraggio (Risk Based Monitoring). Su queste fondamenta si struttura la R3, che rivisita in maniera sostanziale alcuni ambiti ed aspetti del precedente Addendum, ne conferma altri ed apporta delle nuove integrazioni o raccomandazioni rispetto ad altre tematiche ancora. «Le ICH-GCP E6 – spiega Francesca Vaccari, IPF & PAH Disease Area Operation Lead – Global Clinical Development presso Chiesi Farmaceutici S.p.A. e socio attivo di AFI e SIMeF – sono un importante standard globale per la conduzione degli studi clinici. Sono nate nella loro prima versione nel 1996, emanate e prodotte dall’organismo internazionale ICH, con l’obiettivo di descrivere le responsabilità ed i ruoli di tutti gli stakeholder coinvolti in un trial clinico al fine di garantire tre pilastri fondamentali: la sicurezza, il benessere dei pazienti che partecipano allo studio stesso e l’integrità del dato. Le ICH-GCP E6 sono rimaste invariate ed utilizzate come tali per circa un ventennio dal loro rilascio, fino ai cambiamenti del panorama degli studi clinici a livello europeo, ad esempio l’introduzione di tecnologie di digitalizzazione all’interno degli studi e, l’adozione di nuovi disegni di studio, che hanno richiesto un aggiornamento delle Linee Guida, con emanazione nel 2016 dell’Addendum R2. Quest’ultimo non è altro che un’integrazione di quanto previsto dalle Linee Guida originali con l’intento di andare a valutare e validare degli approcci sempre più innovativi, tra cui l’utilizzo della tecnologia, pur continuando a garantire gli altri due caposaldi (benessere dei pazienti ed integrità dei dati)». Tuttavia questi sforzi iniziali non sono stati sufficienti ad allineare le linee guida al contesto della ricerca clinica europea ed internazionale, sempre in continua evoluzione, sottolineando la necessità di un rinnovamento più profondo, anche a seguito delle molte preoccupazioni espresse della Comunità Scientifica, ne è un esempio l’Open Letter ricevuta da EMA (Agenzia Europea per i Medicinali) e da ICH, circa l’inadeguatezza della R2 in relazione all’attuale contesto della Ricerca Clinica rispetto, ad esempio, alla mancanza di flessibilità e trasparenza delle GCP od anche del mancato coinvolgimento di alcuni determinati stakeholder. «In funzione di questi riscontri e feedback intorno al documento ed alla necessità di avere delle Linee Guida più moderne – prosegue la dottoressa Vaccari – nel 2017 l’ICH pubblica sul proprio sito il Reflection Paper sul rinnovamento delle GCP, per sottolineare la necessità di modernizzare alcune Linee Guida del mondo ICH, quali l’E8 e l’E6 per fornire, appunto, delle linee guida aggiornate e sufficientemente flessibili da affrontare la crescente diversità dei disegni degli studi clinici e delle fonti di dati impiegati per supportare le decisioni normative e regolatorie. L’attenzione si è rivolta a queste due linee guida poiché è strettamente raccomandata la loro lettura “in simultanea”; entrambe trattano, infatti, i temi d’interesse comune per più stakeholder coinvolti nello sviluppo dello studio clinico e di cui devono avere piena consapevolezza». La Linea Guida E8 è stata la prima ad essere oggetto di revisione e di up-grading da parte di ICH che ha messo a punto la versione E8 R1 per poi focalizzarsi, successivamente nel 2019, sulla revisione 3 della Linea Guida E6. Quindi la revisione dell’ICH-E6, in buona sostanza, mira ad applicare le prescrizioni delle GCP anche ai nuovi disegni di studio, all’innovazione tecnologica ed a rafforzare l’applicazione del Risk Based Approach, volto ad identificare i processi ed i dati critici nell’ambito del protocollo come anche i rischi associati ai processi ed ai dati critici, sia a livello di sistema (attrezzature, personale, sistema di qualità, POS, sistemi computerizzati, regolatorio) sia a livello di studio clinico (disegno di studio, IMP, popolazione di studio, processo di acquisizione del CI, sito sperimentale, budget). Non ultimo la R3 si (pre)occupa della valutazione, del controllo, della comunicazione e della reportistica del rischio. Il Risk Based Approach, già introdotto con la R2, viene enfatizzato nell’R3 in ambito di Sperimentazioni Cliniche di Medicinale, al fine di rafforzare il processo decisionale, normativo e sanitario.
Nuove tecnologie, medicina digitale ed altre novità. L’R3, come detto, porta anche “sulla carta” dei cambiamenti significativi, sia nel contenuto che nella struttura dell’Addendum, impostato in maniera sensibilmente differente rispetto alle versioni passate. Ad esempio, i principi sono stati ridotti a 11, rispetto ai 13, include due Annex, di cui si auspica che uno venga finalizzato entro l’anno, in cui sono delineate le responsabilità dello Sperimentatore e dello Sponsor. Il documento contenente i principi e l’Annex 1 con le sue appendici sostituiscono in toto gli scopi ed i contenuti dell’E6 R2, mentre l’Annex 2 riguarda le indicazioni sugli studi clinici interventistici non tradizionali, ad esempio quegli studi che possano incorporare degli elementi pragmatici, i decentralizzati od i Real World Data (RWD), proprio grazie all’adozione delle tecnologie all’interno degli studi clinici. Aspetto che viene promosso in maniera forte e decisa nella R3. «Inoltre, il nuovo Addendum – precisa Paola Trogu, Direttore delle Clinical Operations in AstraZeneca, coordinatore del Gruppo di Lavoro RICMA di SIMeF e socio AFI – spinge il concetto di Fit for Purpose, ovvero la valutazione puntuale del rischio, eseguita sulla base dello scopo atteso per il dato preso in esame, e più in generale per la specifica responsabilità. «Ritengo che la R3 segni un importante passaggio, analogo a quello a cui abbiamo assistito a livello stradale quando siamo passati dal semaforo (GCP R2), in cui era chiaro e netto ciò che si doveva o poteva fare o non fare, alla rotatoria (GCP R3) dove la valutazione del rischio e del Fit for Purpose lascia molto più spazio alle interpretazioni ed alle responsabilità di ognuno. In quest’ottica, infatti, il Fit for Purpose non rappresenta un concetto statico e predefinito, ma è oggetto di continue e possibili rimesse in discussione dei contenuti e, quindi, del rischio”. Tale “innovazione” comporta una maggiore responsabilità sia dei centri sia degli Sponsor, meno guidati dai rigidi criteri delle GCP R2 e con maggiori aspetti da valutare di volta in volta, in base appunto al rischio ed allo scopo. Aspetto che, tuttavia, potrebbe legarsi ad alcune criticità da prevedere in fase d’implementazione, ad esempio non tutti i centri potrebbero essere pronti ed attrezzati a gestire adeguatamente questo livello di responsabilità e quanto esso comporti, od ancora alla non uniformità di approccio e considerazione dei “findings”, già emersa allo stato attuale, da parte di Auditor o d’Ispettori, sia di FDA (Food & Drug Administration), che di EMA o delle Autorità Regolatorie locali, ed infine l’arrivare ad avere dei criteri uniformi su cui appoggiare le proprie valutazioni di rischio e del Fit for Purpose, anche per gli Sponsor. Il punto di forza sta nel fatto che l’R3 offre più flessibilità ed adattabilità all’innovazione per garantire al meglio, in base ai nuovi strumenti e tecnologie, la sicurezza del paziente e l’integrità del dato. Infatti, riguardo alla qualità del dato, un obiettivo che è sempre stato ricercato e da garantire in ogni studio clinico, indipendentemente dalle GCP, l’R3 punta a migliorare ulteriormente la qualità del dato, con un approccio più sostenibile, supportato dalla disponibilità di nuovi strumenti di monitoraggio. Quindi, valutare il rischio non significa aumentarne il livello, ma al contrario ridurlo in maniera preventiva, là dove esistono le maggiori criticità di compromissione». Ulteriore aspetto cui l’R3 dà particolare enfasi è il Quality by Design che contribuisce, anch’esso, a garantire una migliore valutazione dei potenziali rischi, offrendo maggiore sicurezza del dato e del benessere del paziente. «Tutti questi aspetti – specifica Francesca Vaccari – saranno utili per definire degli approcci ancor più ottimizzati ed efficaci e soprattutto “tailorizzati” sulle aree considerate a maggiore rischio ed a valutare gli aspetti più rilevanti nella sperimentazione clinica rispetto al contesto generale. Ciò significa avere uno sguardo “di visione” sulle aree d’interesse reali e non al tutto, passando cioè dalla macro alla micro, consentendo così di non perdere di vista l’obiettivo principale e di raggiungere una migliore qualità di analisi».
Integrità del dato. Una delle novità della revisione R3 è l’introduzione, in una sezione dedicata (la n. 4), del concetto di Data Governance all’interno delle GCP, quindi delle azioni da mettere in atto per garantire la tracciabilità, la sicurezza e l’integrità del dato, applicabile sia allo Sponsor, che deve valutare la compliance dei sistemi computerizzati con i requisiti regolatori e con il concetto di Fit for Purpose, che allo Sperimentatore qualora ricorra all’utilizzo od alla raccolta dei dati in formato elettronico per lo sviluppo dello studio stesso. Il tema della Computer System Validation, ovvero la valutazione che il sistema computerizzato in uso sia effettivamente validato in accordo con le line guida correnti, è di particolare interesse anche nel contesto italiano in cui l’impiego delle cartelle elettroniche per la raccolta dei dati, anche per la sperimentazione clinica, sta diventando di uso comune. «Particolarmente interessante è la posizione di GIQAR, il Gruppo di Lavoro di Quality Assurance di SIMeF – aggiunge Paola Trogu – circa la correttezza dei termini oggi utilizzati relativi alla validazione delle cartelle elettroniche ospedaliere in merito alle quali sostiene che esse siano in verità validate (lo stesso sistema prevede un protocollo di validazione), ma non in compliance con la Linea Guida EMA sulla Sperimentazione Clinica e per i principi ALCOA++ e delle GCP. ALCOA, acronimo secondo il quale i dati devono essere Attribuibili, Leggibili, Contemporanei, Originali e Accurati, è un quadro di riferimento, introdotto all’inizio degli anni ’90 dalla FDA, che definisce un insieme di principi a salvaguardia dell’integrità dei dati». Tutte queste indicazioni esprimono il recepimento della Linea Guida, emessa da EMA nel settembre 2023 e da FSA (Functional Safety Assessment) in ambito regolatorio riguardo all’utilizzo di sistemi computerizzati nelle sperimentazioni cliniche. «La novità di questa Data Governance – prosegue Trogu – è il valore e l’attenzione poste al Metadato, che stravolge il monitoraggio della Ricerca Clinica poiché diventa un elemento integrante a supporto del dato principale per ricostruire lo studio clinico, finalizzato a garantire la tracciabilità del dato stesso ed il data life cycle».
L’impatto delle R3 per il Clinico e l’Azienda. In entrambi i casi, la revisione R3 prevede una maggiore responsabilità da ambo le parti. «In particolare, lo Sperimentatore deve dare maggiore enfasi al processo di consenso informato – sottolinea Francesca Vaccari – per renderlo più efficace, anche nei confronti dei pazienti, potendosi avvalere di altre metodiche, oltre il consenso informato stesso, quali ad esempio le immagini ed i video forniti dallo Sponsor (Azienda), per guidare il paziente nel processo di Consenso Informato ed alla sua migliore comprensione. Il Consenso Informato rappresenta, infatti, uno dei momenti cruciali per l’introduzione del paziente alla sperimentazione clinica a cui va garantita la possibilità di partecipazione, laddove possibile e laddove il paziente lo desideri. Inoltre, dal lato della formazione, questa dovrà essere più indirizzata sulle varie figure, sanitarie e non sanitarie, coinvolte nel trial clinico con particolare attenzione alle procedure che ciascuno dovrà condurre, e soprattutto per lo Sperimentatore Principale che deve e dovrà essere garante della supervisione delle persone che delegherà all’adempimento delle varie mansioni, così come delle parti coinvolte, tra queste ad esempio i fornitori esterni di servizi (service provider). Anche lo Sperimentatore, infatti, può avvalersi di queste figure sia direttamente od indirettamente, e può essere supportato dallo Sponsor nella scelta». Ciò richiederà lo studio di misure per supervisionare, ad esempio l’operatività di un’infermiera di ricerca che si rechi al domicilio del paziente o di un servizio erogato a domicilio, come la consegna del farmaco. La R3 incide, invece, sullo Sponsor espandendone le responsabilità, tra i vari ambiti, impattati quello sui fornitori di servizi, dove viene richiesto allo Sponsor di aumentare la supervisione per garantire qualità ed integrità. Altro ambito importante della R3 è il monitoraggio, che viene definito all’interno della Linea Guida come una attività di quality control, capace quindi di garantire proprio la qualità. Con la R3 assistiamo alla richiesta di evoluzione delle pratiche di monitoraggio allo scopo di migliorare l’efficienza, la qualità e la flessibilità degli studi e all’enfatizzazione del Risk Based Approach, per la messa in atto di strategie di monitoraggio che prevedano non solo visite al centro e/o da remoto ma anche complementate da un monitoraggio centralizzato, tramite medical monitor e data scientist per la revisione periodica dei dati raccolti nelle sperimentazioni, che permetta un’analisi dei trend e delle issue in maniera proattiva, evidenziando le criticità e gli sviluppi per intervenire, se necessario, in maniera fattiva e precoce». Anche in tema di monitoraggio le R3 rappresentano un adeguamento in termini di Quality by Design, fornendo dei chiarimenti rispetto ad una serie di attività già implementate e tra queste il monitoring review, la valutazione onsight-offsight e centralizzata, secondo un monitoraggio sempre più basato sul rischio. «Affinché lo Sponsor sia pronto e preparato all’applicazione di questa revisione – commenta ancora Francesca Vaccari – è necessario un coinvolgimento multifunzione aziendale, che includa cioè non solo le Clinical Operations ma anche altre funzioni quali il Regulatory Affairs, il Data Management, l’Information Technology, il Risk Management e la Quality Assurance. Sarà necessario rivedere i processi e le procedure anche in funzione di richieste e di cambiamenti che in corso d’opera possono essere messi in atto a vari livelli e che impattano su diverse figure aziendali, ciò per integrare i cambiamenti all’interno dell’organizzazione in maniera più aderente alle richieste».
In sintesi. La revisione R3, forte e strutturale, apporta un cambio epocale delle GCP, certamente positivo. «L’introduzione del sistema rotatorio – dichiara la dottoressa Trogu – consente di prevenire e valutare i rischi a priori e di giustificare l’errore, proprio grazie al passaggio dall’applicazione di normative molto rigide ad un concetto “interpretativo”». La revisione vuole adattarsi ed adeguarsi al panorama evolutivo della Sperimentazione Clinica anche rispetto alla struttura della Linea Guida, finalizzata ad aprire la R3 a nuovi potenziali approcci e strategie che legano alla maggiore flessibilità e trasparenza nell’impostazione dello studio e dei risultati, al possibile coinvolgimento di pazienti, di associazioni dei pazienti come pure degli esperti edegli HCP. «Ciò contribuirà alla messa a punto di studi più efficaci anche per l’ottimizzazione della patient retention e del recruitment. Infine, fra le criticità – conclude Francesca Vaccari – va messo in conto come i molteplici cambiamenti richiederanno di avviare dei nuovi approcci dal lato sia dello Sponsor che dello Sperimentatore che potrebbero essere favoriti, ad esempio, da percorsi formativi ICH, a supporto di tutti gli stakeholder coinvolti: Sponsor, Sperimentatori, Ispettori, Comitati Etici e così via, per migliorare la qualità dello studio clinico e quindi la salvaguardia dei pazienti».
Un Momento di Confronto su Temi Cruciali.Il programma del pomeriggio, ed in particolare la tavola rotonda, si è rivelato un’importante occasione di dialogo e confronto tra i diversi professionisti di comprovata esperienza e provenienti da ambiti diversi ma strettamente interconnessi. Durante l’incontro sono state condivise le esperienze e le aspettative sull’impatto della Revisione 3 delle Linee Guida GCP (ICH E6) nelle rispettive professioni ed attività. Questo momento ha rappresentato un’opportunità fondamentale per discutere degli argomenti di grande rilevanza per la comunità scientifica, medica e farmaceutica.
I Cambiamenti Introdotti dalla Revisione 3. Il dibattito si è sostanzialmente concentrato sui cambiamenti legati alla Revisione 3 delle Linee Guida, esaminando molteplici aspetti, tra i quali:
- Ruolo del paziente: Cagnazzo ha sottolineato l’importanza di definire i pazienti come “partecipanti”, un cambiamento culturale fortemente significativo. Tuttavia, ha evidenziato come questo approccio sia ancora limitato alle organizzazioni molto attive ed ha auspicato una maggiore estensione fra i gruppi che rappresentano i pazienti stessi. Così anche Sinno di Roche ha evidenziato l’impatto della nuova normativa sulla sicurezza dei pazienti, ribadendo la necessità del loro coinvolgimento e fin dall’inizio nei disegni di studio.
- Disegni di studio flessibili: Di Maio ha illustrato la propria esperienza professionale nel condurre degli studi clinici con i disegni di studio adattabili all’evoluzione della sperimentazione e l’importanza e le criticità nell’impiego di tecnologie avanzate, degli elementi considerati centrali della nuova normativa.
- Gestione del farmaco sperimentale: si è discusso delle complessità legate agli studi indipendenti, in cui lo Sponsor e lo Sperimentatore si fondono in una sola funzione, caricandosi le responsabilità di entrambi, a volte con un’esperienza limitata sulle norme specifiche. Foltran ha evidenziato l’importanza di una stretta collaborazione con le figure tecniche fin dalla concezione dello studio, adottando il principio del “Quality by Design“.
- Gestione delle unità di Fase I: Gori ha condiviso la sua esperienza nella gestione di unità di Fase I, mostrando come un approccio creativo e pragmatico possa portare al raggiungimento degli obiettivi richiesti dalle normative, compatibilmente con le risorse disponibili.
- Qualità e sistemi elettronici: Massaro ha riportato l’esperienza dell’IEO nella gestione della qualità, con particolare attenzione ai sistemi elettronici ed alla Linea Guida EMA sui sistemi computerizzati e sui dati elettronici nella Sperimentazione Clinica.
- Valsecchi, che dalla sua lunga esperienza nel mondo dei sistemi computerizzati e della qualità, ha fornito una sintesi efficace tra i bisogni e le metodologie da applicare, sottolineando l’importanza della gestione del rischio, altro elemento chiave delle nuove normative.
- Criticità dei sistemi computerizzati: Agazzi, ingegnere esperto del settore, che ha la capacità di fondere l’esperienza della tecnologia applicata al farmaco e allo sviluppo clinico, ha illustrato come dobbiamo comportarci per garantire l’affidabilità degli strumenti a nostra disposizione fin dal momento della loro acquisizione.
Conclusioni
Anche il pomeriggio è stato ricco di dibattito e di confronto, coinvolgendo non solo i relatori della tavola rotonda ma anche i partecipanti in sala, che hanno avuto l’opportunità di porre delle domande e ricevere degli aggiornamenti sull’impatto della GCP R3 sui diversi ruoli professionali.
La presenza dei rappresentanti di AIFA è stata particolarmente gradita ed utile per chiarire le questioni ancora aperte. La disponibilità al dialogo tra Industria, Servizi, Istituzioni ed Autorità Competenti rappresenta un vantaggio significativo per affrontare le sfide introdotte dalla nuova normativa, promuovendo un approccio “Fit for Purpose” che favorisca la flessibilità e l’efficienza nella Ricerca Clinica.
GdL GIQAR – GdL RICMA