La rivoluzione dei farmaci ad RNA nasce da una scoperta pionieristica: l’introduzione di basi modificate nell’RNA, che ha permesso di superare la sua intrinseca instabilità e la forte immunogenicità. Questo progresso, frutto del lavoro di Katalin Karikó e Drew Weissman – premiati con il Nobel per la Medicina nel 2023 – ha posto le basi scientifiche che hanno reso possibile la nascita di aziende come Moderna e BioNTech e, con esse, lo sviluppo dei vaccini ad mRNA contro il SARS-CoV-2.

I vaccini ad mRNA hanno rappresentato la prova di principio definitiva: l’RNA non era più un concetto sperimentale ma una piattaforma terapeutica capace di cambiare la storia di una pandemia.

I vaccini sono solo la punta dell’iceberg. La ricerca farmacologica sta rapidamente ampliando il ventaglio di approcci basati su RNA progettati e ingegnerizzati per modulare selettivamente l’espressione genica. Il potenziale è enorme, perché l’RNA consente delle strategie diverse per regolare non solo la sintesi e la funzione di virtualmente qualsiasi proteina, ma anche l’attività di RNA non codificanti, come i microRNA, che svolgono un ruolo cruciale nei network di regolazione cellulare.

Per i farmacologi, questo significa confrontarsi con una nuova classe di farmaci che non segue i paradigmi tradizionali delle small molecules o dei biologici: cambiano i profili di farmacocinetica e farmacodinamica, i modelli di sicurezza, le esigenze di delivery e persino le modalità di sviluppo clinico e regolatorio. Ignorare questa trasformazione significherebbe rischiare di rimanere ai margini di una delle rivoluzioni più significative della medicina contemporanea.

Le molecole ad RNA in fase di sviluppo o già disponibili possono essere ricondotte a tre grandi approcci: inibizione dell’espressione genica, aggiunta o sostituzione di funzioni e nuove piattaforme emergenti.

La logica dell’inibizione è quella più matura dal punto di vista clinico. In questo gruppo rientrano gli oligonucleotidi antisenso (ASO) e gli small interfering RNA (siRNA), con dei farmaci già approvati ed utilizzati nella pratica clinica. Nusinersen, ad esempio, ha rappresentato una svolta nel trattamento dell’atrofia muscolare spinale modulando lo splicing di SMN2, mentre patisiran e vutrisiran hanno aperto la strada all’interferenza a RNA per l’amiloidosi da transtiretina. Inclisiran, invece, ha introdotto un modello nuovo di gestione dell’ipercolesterolemia, grazie alla possibilità di ridurre in maniera prolungata il colesterolo LDL con due somministrazioni all’anno.

Gli antagomiRs, il cui compito è inibire i microRNA funzionalmente rilevanti e spesso sovraespressi nei contesti patologici, rappresentano un’estensione concettuale interessante, perché mirano a riequilibrare delle reti di regolazione complesse piuttosto che dei singoli geni. Sono ancora in fase sperimentale, con applicazioni potenziali soprattutto in campo cardiovascolare ed oncologico, ma i dati clinici restano preliminari.

Ciò che distingue queste molecole dai farmaci tradizionali è che la farmacocinetica dipende in larga misura dal sistema di somministrazione: intratecale per raggiungere il SNC (nusinersen), sottocutanea con GalNAc per il targeting epatico (inclisiran, lumasiran), o endovenosa con nanoparticelle lipidiche (vaccini a mRNA, patisiran). In molti casi, la via di somministrazione e la tecnologia utilizzata definiscono, di fatto, il profilo PK.

Nel gruppo di RNA-based therapeutics che prevedono l’aggiunta o la sostituzione di funzione rientrano gli mRNA terapeutici, che hanno raggiunto la ribalta mondiale con i vaccini contro il SARS-CoV-2. La stessa tecnologia sta oggi evolvendo verso vaccini personalizzati contro neoantigeni tumorali ed applicazioni nelle malattie genetiche e respiratorie. La caratteristica più rilevante è la transitorietà controllabile: la proteina viene prodotta per un tempo limitato, il che rende modulabile l’intensità e la durata dell’effetto.

I miRNA mimics, invece, cercano di ripristinare l’attività di microRNA la cui espressione è carente, con l’obiettivo di influenzare interi network biologici. Si tratta di una strategia concettualmente potente, ma ancora frenata da problemi di sicurezza e di specificità, come dimostrato dall’interruzione precoce dello sviluppo clinico di MRX34. Nonostante negli studi preclinici la sovraespressione di miR-34a avesse dimostrato degli effetti antitumorali significativi, il passaggio nell’uomo ha invece evidenziato una scarsa efficacia e dei gravissimi effetti indesiderati non preventivabili, in particolare di natura immunitaria ed epatica.

Accanto a queste strategie consolidate si stanno affacciando tecnologie che potrebbero segnare la prossima generazione di farmaci ad RNA. Gli RNA circolari (circRNA), più stabili degli mRNA lineari, promettono espressione prolungata e minore immunogenicità. L’RNA editing basato su ADAR consente delle correzioni reversibili a livello di RNA senza toccare il DNA ed ha già mostrato i primi risultati clinici in malattie genetiche rare.

Gli aptameri, già sperimentati in oftalmologia con pegaptanib, rappresentano un modello di “anticorpi nucleici” capaci di legare specificamente i target proteici; il loro potenziale si estende anche come strumenti di delivery combinato. Gli lncRNA, infine, sono ancora a livello di ricerca, ma si candidano come i nuovi regolatori da modulare in patologie oncologiche e neurologiche. A queste si aggiungono i self-replicating RNA (srRNA) vectors, una nuova classe di vettori che, una volta all’interno delle cellule, auto-amplificano il proprio codice genetico e guidano la produzione ripetuta di RNA naturali. Il risultato è un’espressione proteica più intensa ed un effetto terapeutico più duraturo.

Per il farmacologo, queste piattaforme non sono più pura prospettiva ma un orizzonte concreto da seguire da vicino, con la consapevolezza che ogni tecnologia porta con sé delle sfide peculiari di stabilità, sicurezza e traslazione clinica.

Il potenziale dei farmaci ad RNA è enorme, ma il loro utilizzo clinico richiede di affrontare delle sfide specifiche, che incidono direttamente sulla farmacocinetica, la farmacodinamica e la sicurezza.

L’RNA è naturalmente instabile e facilmente degradabile: la durata e l’efficacia dipendono dalle modifiche chimiche introdotte e dal tipo di formulazione. La biodistribuzione non segue le logiche canoniche: si concentra spesso in fegato e reni, mentre l’accesso ai tessuti come SNC, cuore o muscolo richiede dei sistemi dedicati.

Nonostante i progressi, il rischio di attivazione immunitaria rimane presente. Anche gli effetti off-target rappresentano una criticità, soprattutto per le strategie che modulano interi network (es. miRNA). La sicurezza va quindi valutata non solo sul singolo target ma sull’impatto complessivo della modulazione biologica.

Nel delivery e nelle innovazioni tecnologiche sta forse la vera frontiera: nanoparticelle lipidiche, coniugati GalNAc e vettori innovativi sono ciò che rende possibile il targeting tissutale. Ma il delivery definisce di fatto il profilo PK/PD: la via di somministrazione non è più un dettaglio pratico, bensì il principale determinante dell’esposizione e della risposta terapeutica.

Ci sono poi le sfide nella catena di produzione. A differenza dei farmaci chimici tradizionali, gli RNA richiedono dei processi complessi di sintesi e di purificazione, con dei controlli stringenti di qualità (lunghezza, purezza, struttura secondaria). Questo si traduce in costi elevati e in sfide di scalabilità, che incidono direttamente sull’accessibilità terapeutica.

Infine, è importante considerare la possibile combinazione con le altre classi di farmaci. L’integrazione degli RNA con le small molecules o con gli anticorpi apre scenari interessanti: le combinazioni che sfruttano dei meccanismi complementari (es. RNA per modulare il pathway e biologici per colpirne un nodo critico) potrebbero aumentare l’efficacia e la durata, o ridurre i dosaggi e la tossicità.

Per il farmacologo, queste sfide non sono barriere insormontabili, ma dei parametri nuovi da governare: delivery, immunogenicità, qualità di produzione e strategie di combinazione saranno i fattori chiave che definiranno l’ingresso stabile degli RNA tra le classi terapeutiche di routine.

A parte i vaccini ad mRNA, il numero di farmaci ad RNA già disponibili in clinica è ancora limitato, ma in crescita costante: ad oggi contiamo una decina di ASO, alcuni siRNA e due aptameri approvati. È una pipeline giovane, ma con dei segnali molto chiari di accelerazione.

Il primo successo risale al 1998 con fomivirsen (Vitravene), un ASO per la retinite da citomegalovirus nei pazienti HIV-positivi. Un farmaco pionieristico, oggi superato, che ha dimostrato per la prima volta la possibilità di tradurre in clinica una molecola di RNA. Da allora gli ASO si sono evoluti rapidamente: tra i più noti, nusinersen per l’atrofia muscolare spinale, che ha cambiato la storia naturale della malattia, e volanesorsen per la sindrome da chilomicronemia familiare, che agisce sulla sintesi di apo CIII riducendo in modo significativo i trigliceridi plasmatici.

Sul fronte dei siRNA, la svolta è arrivata nel 2018 con patisiran, primo rappresentante dell’interferenza a RNA approvato per l’amiloidosi da transtiretina. Da lì il salto in ambito cardiovascolare è stato rapido: inclisiran, con due somministrazioni all’anno, ha aperto un nuovo scenario per la gestione dell’ipercolesterolemia, introducendo una logica terapeutica diversa anche dal punto di vista dell’aderenza. Altri esempi sono givosiran, indicato nella porfiria epatica acuta, e lumasiran per l’iperossaluria primaria, entrambi basati sul targeting epatico tramite coniugati GalNAc.

Più indietro nello sviluppo, ma con un ruolo importante nella storia, gli aptameri: pegaptanib, approvato nel 2004 per la degenerazione maculare legata all’età, è stato il primo RNA terapeutico a raggiungere i pazienti. Anche se poi soppiantato da farmaci più efficaci, resta il prototipo di una classe con delle potenzialità ancora da esplorare.

Accanto alle malattie rare e cardiovascolari, gli RNA therapeutics stanno entrando anche nell’area metabolica: oltre alle indicazioni già approvate come ipercolesterolemia e porfiria epatica acuta, sono oggi in sviluppo clinico delle molecole mirate all’obesità ed ai disturbi metabolici correlati, con i primi trial avviati anche in Europa. A queste applicazioni si affianca un filone di ricerca in rapida espansione che sfrutta gli mRNA per produrre dei vaccini terapeutici contro i tumori e le strategie mirate a rallentare la progressione di alcune malattie neurodegenerative.

Questi esempi mostrano che la tecnologia non è più confinata al laboratorio: gli RNA sono già in terapia per malattie rare e croniche, e la pipeline si sta rapidamente allargando ad oncologia, metabolismo e neurologia. Per i farmacologi significa confrontarsi con farmaci

che uniscono meccanismi innovativi, profili PK/PD inediti ed una nuova logica di somministrazione, che spesso ridefinisce la pratica clinica stessa.

I farmaci ad RNA rappresentano a tutti gli effetti una nuova classe terapeutica, distinta dalle small molecules e dai biologici. A differenza dei farmaci tradizionali, possono essere progettati per riconoscere con alta specificità sequenze nucleotidiche, strutture secondarie dell’RNA od interi network di regolazione, ampliando così lo spettro dei target farmacologici ben oltre il dominio delle sole proteine.

Questa versatilità consente di raggiungere dei target fino a ieri considerati undruggable, come i geni mutati ma non traducibili in proteine, gli RNA non codificanti con funzioni regolatorie o i pathway multilivello governati dai microRNA.

L’approccio RNA apre, inoltre, la strada a terapie disease-modifying, in grado di correggere o riequilibrare i meccanismi molecolari alla base della patologia. In prospettiva, la possibilità di progettare delle sequenze personalizzate rende questi farmaci particolarmente adatti alla medicina di precisione, con potenziali applicazioni trasversali dalle malattie rare all’oncologia fino ai disordini metabolici complessi.

L’Europa ha storicamente contribuito in maniera significativa alla ricerca sugli RNA, sia a livello accademico che industriale. Numerosi gruppi universitari e centri di ricerca hanno avuto un ruolo centrale nello sviluppo delle tecnologie di base, dalle modifiche chimiche degli oligonucleotidi ai sistemi di delivery, ed oggi il continente ospita un numero crescente di biotech dedicate agli RNA therapeutics.

In Italia, pur con una tradizione meno consolidata rispetto ad altri Paesi europei, negli ultimi anni si stanno affermando delle iniziative promettenti. Accanto alle collaborazioni accademiche solide, sono nate delle realtà biotech che operano in campi ad alta innovazione, comprese le malattie metaboliche e l’oncologia, contribuendo a portare l’Italia dentro il dibattito scientifico internazionale.

Sul piano finanziario, si registra un crescente interesse del venture capital e delle grandi aziende farmaceutiche verso le tecnologie RNA. Tra i casi più significativi spicca l’investimento di Novo Nordisk in Replicate Therapeutics, una startup che sviluppa una piattaforma basata su srRNA. Questa azione evidenzia come le multinazionali non guardino solo al consolidamento delle applicazioni già validate, come i vaccini e le terapie per le malattie rare, ma si posizionino strategicamente anche sulla prossima generazione di piattaforme RNA.

Questi movimenti aprono opportunità anche per il nostro Paese. La presenza di competenze accademiche di alto livello, un tessuto biotech in crescita e l’attenzione crescente degli investitori internazionali creano uno scenario favorevole, che potrebbe accelerare il percorso di sviluppo e traduzione clinica delle nuove terapie RNA-based. Un altro esempio è Resalis Therapeutics, biotech italiana che sta conducendo uno studio clinico con un ASO mirato al ripristino dei meccanismi metabolici alterati nell’obesità. Un segnale concreto che anche nel nostro Paese è possibile sviluppare l’innovazione di frontiera nel campo delle terapie RNA-based.

Accanto al capitale privato, va però sottolineato il ruolo cruciale degli investimenti pubblici nello sviluppo delle biotecnologie. Basti pensare al Progetto Genoma Umano, che grazie a un imponente sforzo pubblico ha reso possibile il sequenziamento dell’intero genoma umano, aprendo la strada a progressi tecnologici impensabili fino a pochi decenni fa. In questo contesto, la notizia del recente taglio di 500 milioni di dollari da parte degli Stati Uniti alla ricerca sui vaccini ad mRNA è certo un segnale preoccupante, eppure potrebbe paradossalmente trasformarsi in un’opportunità: se l’Europa saprà colmare questo spazio con degli investimenti strategici, potrà rafforzare il proprio ruolo nello scenario globale e accelerare lo sviluppo di nuove piattaforme RNA-based.

L’RNA ha dimostrato di poter diventare un farmaco: dai vaccini a mRNA agli ASO e siRNA già in uso clinico, la realtà ha superato le aspettative.

Le prospettive ora si estendono a nuove aree terapeutiche ed a piattaforme emergenti, che aprono delle opportunità straordinarie ma pongono anche delle sfide concrete di stabilità, sicurezza, delivery e produzione.

Per la comunità scientifica e professionale nell’ambito della farmacologia, la sfida è comprendere questi nuovi paradigmi e contribuire a indirizzarne lo sviluppo verso un impatto clinico e sociale concreto.

 

AUTORI:

Maria Vittoria Verga Falzacappa, Publication Lead, Resalis Therapeutics

Antonio Biagio Torsello, Dipartimento di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Milano-Bicocca. Direttore del Master in Ricerca e sviluppo preclinico e clinico dei farmaci e Direttore del Master in Malattie rare, galenica clinica e farmacia dei servizi