Introduzione

Lo scorso 15 ottobre si è tenuto a Milano un evento organizzato da SIMeF ed AFI, incentrato sul ruolo dei Comitati Etici Territoriali (CET) e delle Segreterie Tecnico Scientifiche, con la partecipazione di AIFA (Dott.ssa Sandra Petraglia). L’apertura dei lavori, tutta al femminile, ha evidenziato lo stato dell’arte della Ricerca Clinica in Italia, sia profit che no profit, e la necessità di cooperazione da parte delle associazioni scientifiche, per rafforzare lo scambio e la condivisione, nonché aumentare la competitività del nostro Paese all’interno dell’Unione Europea. L’AIFA ha confermato che nel corso del 2024 si sono registrati importanti passi avanti: la costituzione di tutti i 40 CET con una distribuzione equa sul territorio ed una tendenza in aumento delle sperimentazioni cliniche, con minore frammentazione rispetto alla media europea. È stata ricordata la necessità di mantenere l’unità con delle regole chiare e delle procedure comuni su tutto il territorio nazionale, nonché una maggiore chiarezza nella definizione dei ruoli e delle competenze dei CET e delle Segreterie Tecnico Scientifiche. In particolare, il loro ruolo è stato analizzato sotto tre punti di vista.

1. Studi Osservazionali

La recente Determina AIFA n. 425/2024 per la classificazione e la conduzione degli studi osservazionali sui farmaci chiarisce e semplifica alcuni passaggi e rappresenta decisamente un cambio di passo rispetto alla precedente versione datata 2008. Più volte è stato ricordato in questa sede quanto la Ricerca Osservazionale rappresenti in Italia un pilastro per lo sviluppo trasversale di conoscenze. In Lombardia e Lazio (CET Lombardia 2 e 6; CET Lazio area 5), almeno il 70% degli studi valutati nel 2023-2024 rientrava proprio in questa categoria. Dunque, la semplificazione è accolta con grande interesse dai CET. Tra le principali novità: il parere unico a valenza nazionale per tutti gli studi osservazionali farmacologici; il Registro Studi Osservazionali (RSO); gli studi retrospettivi relativi ad usi non autorizzati di farmaci, off-label ed uso compassionevole; studi di farmacogenetica e farmacogenomica su campioni biologici raccolti nell’ambito della normale pratica clinica; analisi dei registri (pazienti o patologie). Non tutti i problemi sembrano, però, risolti e numerosi sono i temi ancora aperti:

• “altre tipologie” che non rientrano negli studi osservazionali farmacologici sono rimasti fuori. Tuttavia, l’AIFA invita a prendere la linea guida come riferimento anche nella valutazione metodologica di altre tipologie senza farmaco, ad esempio con i dispositivi medici, con il rischio però di trovarsi in situazioni d’incertezza procedurale;
• studi osservazionali farmacologici con analisi ed esami aggiuntivi purché non si discostino dalla pratica clinica per frequenza e tipologia e che non costituiscano un aggravio od un disagio per il soggetto. Rimane da chiarire cosa sia da ritenersi “aggiuntivo” e soprattutto la necessità o meno di una copertura assicurativa a fronte d’ipotetici rischi, seppur minimi;
• utilizzo secondario dei dati contenuti nei registri pone l’interrogativo su quali dati possano essere effettivamente utilizzati e su quale base giuridica.

Sulla necessità, infine, di coniugare la definizione regolatoria con quella metodologica, un ruolo importante è affidato al CET che dovrà valutare se il disegno di uno studio sia corretto rispetto alla qualificazione fornita dal promotore. In questa sede è stata rafforzata la necessità di fare rete, affinché si possa tendere nel medio periodo ad un’uniformità di valutazione anche per gli studi osservazionali. Un modello d’efficienza è offerto dalla Lombardia che, tramite delibera regionale, ha istituito il coordinamento locale per la valutazione dei soli studi osservazionali, individuando in un solo CET le competenze e le responsabilità necessarie. Una sorta di parere unico a carattere regionale per gli studi osservazionali. Purtroppo, tale delibera non ha valore extraterritoriale e rimane la speranza di un’estensione del modello Lombardia anche ad altre regioni italiane.

2. Formazione

Il ruolo chiave del CET nella formazione dei centri sperimentali, già contenuto nel DM 30/01/2023 relativo ai criteri per la composizione ed il funzionamento dei Comitati Etici Territoriali, come momento necessario per l’innovazione è stato declinato attraverso alcuni esempi.

• Il CET Emilia Romagna AVEN porta avanti la formazione interna, rivolta ai componenti della Segreteria Tecnico Scientifica e del CET, ed esterna, rivolta ai Ricercatori, agli Sperimentatori ed agli Operatori Sanitari. Un contributo prezioso è dato dalla Segreteria Tecnico Scientifica, quale struttura deputata all’attività d’istruttoria, di validazione, di gestione e d’archiviazione della documentazione; di concerto con la Segreteria, il CET può contribuire anche all’aggiornamento della normativa vigente. Talvolta, le motivazioni di una sospensione o di un rifiuto da parte del CET, quando ben argomentate, possono essere parte di un percorso formativo per diversi destinatari, Sperimentatori in primis.
• Il tema della formazione del personale sanitario è stato analizzato ai sensi della legge 219/2017, richiamando l’attenzione su rischi e le responsabilità, alla luce delle polizze assicurative studio specifiche, che dovrebbero essere argomento di attenta formazione per gli Sperimentatori;
• I CET dell’Emilia Romagna AVEN e CET Veneto ASOV riferiscono delle iniziative che riguardano i cittadini ed alcune categorie di pazienti, con l’obiettivo di sensibilizzare la partecipazione su tematiche specifiche. A tal proposito, è stato ricordato l’evento, già alla sua seconda edizione, organizzato tra gli altri da SIMeF ed AFI a Milano il 20 maggio, in occasione della giornata internazionale “Clinical Trial Day”. Quest’iniziativa mira a veicolare sul campo le informazioni corrette sulla Ricerca Clinica, sfatando i falsi miti e promuovendo la partecipazione consapevole. Va ricordato che le associazioni dei pazienti rientrano nella composizione dei CET; pertanto, sarebbe molto utile, come già accade in Veneto, poter diffondere in maniera amplificata i bandi regionali necessari per il reclutamento delle associazioni dei pazienti all’interno dei CET.
• Il CET Toscana pediatrico ha sottolineato con forza la necessità di un coordinamento regionale.
• Il CET Lombardia 4 ha portato l’esempio di momenti di autoformazione: le linee d’indirizzo per la gestione del fine vita medicalmente assistito; i problemi legati alla Ricerca Clinica con le radiazioni ionizzanti.

Appare evidente che anche i membri dei CET necessitino di formazione ed aggiornamento adeguati alle sfide. È stata auspicata in tal senso una maggiore spinta da parte del Centro di Coordinamento Nazionale (CCN-CE), contribuendo a ridurre, per quanto possibile, le disparità fra regioni.

Per quanto riguarda, infine, la Ricerca Spontanea no profit e le sue contraddizioni intrinseche, si ritiene che un maggior sforzo interdisciplinare possa sicuramente contribuire a colmarne le carenze metodologiche. Ad esempio, il Clinical Trial Center potrebbe giocare un ruolo determinante nella supervisione della documentazione, nella formazione degli Sperimentatori e nell’interazione con i Data Protection Officer (DPO) presso i centri sperimentali.

3. Studi Interventistici

Ripercorrendo le puntate precedenti, tre seminari realizzati da SIMeF tra il 2022 e 2023 all’indomani dell’entrata in vigore del Regolamento Europeo sulle Sperimentazioni Cliniche di Medicinali per Uso Umano (EU Regulation n. 536/2014) e l’attivazione del Clinical trial Information System (CTIS), si è arrivati a delineare dei comuni denominatori: identificare delle strategie di efficienza, superare gli ostacoli per rendere l’Italia un Paese efficiente all’interno dell’Unione Europea, attrarre gli studi clinici nel medio e lungo periodo. Tra le difficoltà sul podio troviamo: il CTIS, anche se si registra una maggiore confidenza dopo circa tre anni di utilizzo; il modulo d’idoneità dei centri sperimentali il cui processo di acquisizione sembra tutt’altro che snello, la firma dei contratti con i centri, i cui tempi sono ancora troppo lunghi e non in linea con le tempistiche previste dalla normativa.

Il supporto di AIFA e CCN-CE nell’inquadramento metodologico, o nella risoluzione di particolari quesiti anche di tipo regolatorio, sarebbe davvero di grande aiuto.

L’impatto dell’altra recente Determina AIFA n. 424/2024, la linea guida in materia di semplificazione regolatoria ed elementi di decentralizzazione ai fini della conduzione di sperimentazioni cliniche dei medicinali in conformità al Regolamento Europeo n. 536/2014, è stato analizzato sulla base dialcune considerazioni.

• L’utilizzo di fornitori terzi di servizi: le prestazioni devono essere definite in un contratto tra promotore e fornitore, con la chiara menzione dei compiti e delle responsabilità richiesti da ciascuna parte, evitando le situazioni di conflitto d’interesse e garantendo la tutela dei diritti e della privacy dei soggetti partecipanti, nonché la qualità e l’affidabilità dei dati generati. Sebbene il CET non sia tenuto a valutare nella Parte II del dossier il contratto con i suddetti fornitori, tuttavia, alla luce della nuova linea guida, si rende necessaria l’indicazione degli stessi nel contratto tra Promotore e Struttura Sanitaria di appartenenza, o tramite un successivo emendamento, descrivendone i compiti ed i ruoli anche in materia di protezione dei dati personali, e le responsabilità dello Sperimentatore Principale anche nel rapporto con le parti terze. Infatti, la responsabilità della conduzione della sperimentazione rimane in capo allo Sperimentatore Principale, che deve garantire la supervisione anche dell’operato di un fornitore di servizi, in ottemperanza all’ICH GCP E6(R2). Il Protocollo ed il Consenso Informato dovrebbero accuratamente dettagliare tutti questi aspetti, per una corretta informazione del paziente ma anche per un’opportuna presa visione del CET, che altrimenti rimarrebbe tagliato fuori. È bene ricordare che il trattamento dei dati personali da parte di un fornitore di servizi, per conto del titolare, Promotore o Struttura Sanitaria, dev’essere rigorosamente disciplinato in un contratto o in qualsiasi altro atto giuridico (DPIA).
• Il rimborso per i partecipanti alle sperimentazioni cliniche per le spese di trasporto, vitto e alloggio: si può ricorrere anche a fornitori di servizi, purché siano soddisfatti gli elementi sopra riportati. In particolare, mentre le modalità operative vengono affidate ai centri sperimentali, il compito di valutare l’entità e la congruità del rimborso, che deve essere proporzionato alla durata della sperimentazione, al numero delle visite ed all’impegno richiesto, è invece affidato al CET. Anche in questo caso, la pratica migliore sembra quella di dettagliare il tema del rimborso nel consenso informato.
• La fornitura diretta del farmaco sperimentale o del dispositivo medico a domicilio: questa novità sembra conciliare il Regolamento Europeo n. 536/2014 che, imponendo la tracciabilità del medicinale sperimentale già non poneva limiti alla fornitura, con l’esperienza maturata durante e dopo la pandemia, con degli incredibili risultati ottenuti grazie alle procedure decentrate. Per il CET è molto importante che il Promotore riesca a supportare una richiesta di decentralizzazione tramite un’attenta valutazione dei rischi.

Si è parlato infine di privacy, ricordando che nel contesto sperimentale il paziente debba essere sempre ed adeguatamente informato sui suoi diritti in materia di Trattamento e Protezione dei Dati Personali. La recente approvazione dell’emendamento all’articolo 110 del Codice Privacy sembra aprire una nuova era: il 29 aprile 2024 è stato pubblicato in Gazzetta Ufficiale il decreto “PNRR bis”, che ha apportato la modifica alla norma che disciplina il Trattamento di Dati Personali ai fini di Ricerca Medica, Biomedica ed Epidemiologica, con l’eliminazione dell’obbligo della consultazione preventiva del Garante della Privacy per svolgere gli studi retrospettivi senza il consenso dei pazienti. Questo sembra un lodevole risultato ed una scelta di buon senso che agevola la Ricerca, soprattutto quando sia impossibile contattare i pazienti, oppure ne richiederebbe uno sforzo sproporzionato, e che nulla toglie alle garanzie di protezione dei dati dei pazienti. Naturalmente il tutto rimane subordinato alla redazione di una valutazione d’impatto adeguata (DPIA) ed all’ottenimento del motivato parere favorevole del CET. I successivi chiarimenti del Garante all’art. 110-bis, comma 4°, prevedono che soltanto gli Istituti di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) possano fondare il Trattamento dei Dati Personali raccolti a scopo di cura, per delle ulteriori finalità di ricerca senza che ciò costituisca un trattamento secondario dei dati raccolti per l’attività clinica. Ma per tutti gli altri contesti sperimentali, l’uso secondario dei dati sanitari, che si vogliano pertanto utilizzare per finalità diverse da quelle per cui erano stati raccolti nell’ambito di una sperimentazione, rimane vincolato alla posizione dell’Italia di essere un Paese fortemente “consenso-centrico”, ancorato all’interpretazione di 40 CET diversi e dove la base giuridica diversa dal consenso non venga tuttavia osservata.

Conclusioni

L’impegno congiunto delle associazioni scientifiche, quali AFI e SIMeF, per favorire le iniziative di formazione e di scambio ai membri dei CET italiani, è stato visto con grande interesse ed apprezzamento. Di qui la sfida e l’opportunità di continuare in questa direzione.

Per i 40 CET rimane la sfida di fare rete, massimizzando la cooperazione, accorciando le distanze geografiche e contribuendo alla sostenibilità. Le pratiche efficienti già in uso dovrebbero essere facilmente esportate da un CET ad un altro come pure da una regione all’altra. Alcuni esempi virtuosi vengono offerti dai CET dell’Emilia Romagna e del Veneto che condividono delle checklist operative, oppure dal modello Lombardia per il coordinamento degli Studi Osservazionali. Un’altra sfida sarà quella di creare dei CET specializzati in ambiti specifici (integratori, dispositivi medici in vitro, ricerche tramite i questionari …).

Un’altra sfida è quella di lavorare in maniera trasversale per rendere gli Studi Indipendenti no profit più in linea agli standard internazionali di qualità: aumentando la preparazione e le competenze di chi si occupa di progettare, valutare e condurre anche questo tipo di Ricerca. Infine, coinvolgere sempre di più e fin da subito le Associazioni dei Pazienti, i veri esperti della materia! E dal punto di vista del paziente stesso, una sfida tutta italiana sarà quella di trovare le soluzioni efficaci per l’uso secondario di dati sanitari: un’irrinunciabile occasione per conciliare il diritto alla Protezione dei Dati Personali dei pazienti con le esigenze del progresso e della Ricerca Farmaceutica.

Si ringrazia il gruppo Ricerca Clinica & Medical Affairs (RICMA) di SIMeF ed AFI: Chiara Gussetti, Chiara Povesi, Corrado Confalonieri, Domenico Criscuolo, Elisabetta Riva, Ilaria Maruti, Loredana Bergamini, Lorenzo Cottini, Loretta Aureli, Paola Francesca Maj, Paola Trogu, Rocchina Sabia.