Introduzione

Lo scorso 15 ottobre si è tenuto a Milano un evento strutturato su 4 tavole rotonde, organizzato da SIMeF ed AFI ed avente per tema il ruolo dei Comitati Etici Territoriali (CET) e delle segreterie tecnico scientifiche: erano presenti diverse Istituzioni tra le quali l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), il Ministero della Salute (MdS) e l’Istituto Superiore di Sanità (ISS); inoltre in aula vi erano circa cento soci, ed altri trecento erano collegati via internet.

Negli ultimi decenni lo scenario della Ricerca Clinica ha subito un cambiamento epocale, messo in atto sia per garantire la sicurezza dei pazienti, sia per certificare la qualità dei dati raccolti. In questo contesto, i Comitati Etici stanno svolgendo un ruolo sempre più centrale, sia come gruppo di esperti in grado di valutare, in modo indipendente, il rapporto beneficio/rischio degli studi proposti (sia da promotori industriali che da clinici), sia come punto di riferimento per studi innovativi sui quali a volte non esiste una casistica di riferimento.

L’apertura dei lavori ha visto i saluti istituzionali dei Presidenti SIMeF ed AFI ed una lettura magistrale da parte di Sergio Scaccabarozzi (SIMeF ed AFI), che ha ricordato le tappe fondamentali dell’evoluzione della ricerca clinica, fino ad arrivare alla cosiddetta “tempesta perfetta”, causata dalla quasi contemporanea adozione delle norme di Buona Pratica Clinica, della riforma dei Comitati Etici e della Direttiva Europea sulla sperimentazione clinica. Da quel baratro in cui eravamo finiti nel primo decennio del 2000 ci siamo rialzati con fatica, e soprattutto grazie all’implementazione del Regolamento Europeo sulla sperimentazione clinica, alla riduzione del numero dei Comitati Etici (che da oltre trecento degli anni ’90 sono ora per legge quaranta territoriali e tre nazionali per aree specifiche). In questo contesto, è interessante ricordare che la ricerca scientifica ha messo a punto terapie molto innovative (dagli anticorpi monoclonali alle terapie CAR-T, dai radiofarmaci all’utilizzo sempre più diffuso di dispositivi medici combinati con farmaci): questi nuovi scenari hanno imposto che i Comitati Etici acquisissero nuove specifiche competenze, per poter valutare gli studi proposti. La conclusione di Sergio è stata che è sempre più necessaria una stretta collaborazione fra tutti gli attori della ricerca clinica, anche in vista delle nuove sfide che porterà l’intelligenza artificiale.

1. Studi in particolari contesti clinici

La prima tavola rotonda moderata da Elisabetta Riva (SIMeF e CET Lombardia 4) e Paola Trogu (SIMeF) ha approfondito le tematiche controverse sugli studi con radiofarmaci, interventi chirurgici e con pazienti non coscienti. Con il Decreto Legislativo n.101 del 31 luglio 2020 (D.Lgs. 101/2020) (“Attuazione della direttiva 2013/59/Euratom, che stabilisce norme fondamentali di sicurezza relative alla protezione contro i pericoli derivanti dall’esposizione alle radiazioni ionizzanti, … e riordino della normativa di settore …”) pubblicato nella Gazzetta Ufficiale del 12 agosto 2020, in vigore dal 27 agosto 2020, il Governo Italiano ha recepito la Direttiva Europea 59/2013 (del 5 dicembre 2013).

Luigi Franco Cazzaniga (CET Lombardia 4 ed esperto radiofarmaci) ha sottolineato la difficoltà interpretativa della normativa quando questa menziona gli studi con “radiazioni ionizzanti”, specificando che occorre valutare se si tratta di una interpretazione restrittiva o estesa. Occorre infatti verificare che siano soddisfatti tre principi fondamentali: giustificazione, ottimizzazione e limite di dose. Mentre per il primo punto è sufficiente analizzare il protocollo di ricerca, il secondo e terzo aspetto risultano più complicati in quanto non sempre descritti nel protocollo; essi dipendono infatti dalle apparecchiature utilizzate e dalla formazione del personale.

Ai fini dell’ottimizzazione si conferisce maggiore valore ai vincoli di dose e ai livelli diagnostici di riferimento (LDR), questi ultimi non più inseriti direttamente nel D.Lgs. ma predisposti dal MdS avvalendosi dell’ISS con il concorso delle “rilevanti società scientifiche” allo scopo di avere LDR costantemente aggiornati secondo quanto previsto dall’Allegato XXVI del D.Lgs. 101/2020. Determinante quindi la protezione dei pazienti e soprattutto il tema sempre ribadito della formazione del personale, che deve conoscere perfettamente tutto il percorso del radiofarmaco e le protezioni da mettere in atto. Sandra Petraglia (AIFA) ha ribadito che l’autorità competente in materia (AIFA) è in dialogo continuo con gli esperti del MdS, sottolineando la carenza di esperti nel settore e la necessità di un percorso ad hoc per sperimentazioni con radiofarmaci finalizzata sia a ridurre i tempi dell’iter regolatorio sia a mantenere alta la qualità delle valutazioni.

Francesca Venuti (CEL IRCCS ISMETT), relativamente agli studi in chirurgia, ha sottolineato l’interesse dei protocolli di ricerca, in particolare nel suo IRCCS  che si è dotato di un CE locale dedicato agli studi dell’istituto con personale competente in questo ambito. Purtroppo, a volte i protocolli di ricerca  non prevedono un gruppo di controllo in quanto si vuole consolidare la migliore efficacia della nuova metodologia. Questi studi hanno come obiettivo principale la conferma di efficacia e sicurezza della nuova procedura. Fra le criticità, la relatrice ha sottolineato la mancanza di una polizza assicurativa ad hoc e di una documentazione a volte incompleta, e la specificità, variabile da centro a centro, delle procedure chirurgiche. Francesca Venturini (CET Sud-Ovest Veneto) ha ricordato come questa particolare tipologia di studi rappresenti solo una piccola parte delle domande presentate al CET (in media, solo trenta studi per anno a livello regionale), ribadendo però la necessità di avere un chirurgo fra i membri del CET. Roberto Poscia (Centro di Coordinamento Nazionale dei Comitati Etici-CCNCE e CET Lazio 1) ha posto  l’accento su aspetti molto critici degli studi in chirurgia: infatti sono quasi sempre studi in aperto, senza un gruppo di controllo e senza randomizzazione, condizioni che ovviamente possono far nascere dubbi sulle conclusioni raggiunte, e soprattutto sugli aspetti assicurativi, perché non è sempre chiaro se questi studi abbiano la copertura della struttura, oppure necessitino di una polizza aggiuntiva.

In conclusione, Michele Tedeschi (Coordinatore CET Lombardia) ha affrontato il tema degli studi con pazienti incoscienti e quindi non in grado di prestare il proprio consenso. Poiché molto spesso questi pazienti non sopravvivono, si è aperta una discussione se sia legittimo utilizzare i loro dati: purtroppo le norme da un lato con il regolamento europeo art 35 permettono l’arruolamento dei pazienti in condizioni di urgenza anche senza consenso, ma dall’altro  sottolineano l’esigenza di ricorrere in Italia al legale rappresentante, figura di difficile reperimento in tempi brevi per l’utilizzo dei dati dei pazienti deceduti. Il relatore ha citato un gruppo di lavoro delle segreterie dei CET lombardi che sta redigendo un documento di consenso al fine di identificare possibili soluzioni. A questo proposito, Sandra Petraglia ha ribadito che la posizione di AIFA è favorevole all’utilizzo di questi dati, ed ha fatto riferimento alla seguente posizione di EMA, riportata nel seguente documento

https://health.ec.europa.eu/document/download/bd165522-8acf-433a-9ab1-d7dceae58112_en#page117

“Answer 428. In situations when the subject dies before any informed consent has been provided, and the data already gathered has been collected in agreement with Article 35, the data should remain in the trial. In situations when the subject or his/her legally designated representative do not consent but instead disagree with continued trial participation, no further research data can be collected. The data already provided will be kept in the trial if all prerequisites in Article 35 have been fulfilled, including that efforts seeking informed consent have not been unduly delayed.”

2. Modalità innovative di raccolta dati

La seconda tavola rotonda, moderata da Lorenzo Cottini (AFI) e Alessandra Ferrari (AFI), ha affrontato diversi aspetti quali sondaggi, modalità peculiari di raccolta dati, studi con raccolta dati forniti direttamente dai pazienti, studi svolti presso farmacie di comunità/ territoriali e studi con integratori alimentari.

L’evoluzione della legislazione alimentare in campo europeo ha portato ad un aumento nel numero di studi effettuati sugli alimenti, con diverse finalità̀. Riferimento normativo fondamentale sono le “Linee di indirizzo sugli studi condotti per valutare la sicurezza e le proprietà̀ di prodotti alimentari” del MdS (revisione novembre 2018). Secondo tali linee guida, possono essere condotti studi di sicurezza e studi di efficacia. In campo alimentare è possibile effettuare, inoltre, sperimentazioni sia in vitro sia in vivo, rispettando sempre i principi generali della buona pratica clinica (GCP) e di laboratorio (GLP).  Gli studi devono riguardare specificamente l’alimento da testare a quantità̀ di assunzione prestabilite, che devono poter ragionevolmente far parte di una dieta varia ed equilibrata. L’alimento deve essere ben caratterizzato per quanto concerne la composizione, le proprietà̀ fisiche e chimiche, il processo di fabbricazione, la stabilità e la biodisponibilità̀, indicandone la categoria di appartenenza (es. alimento, integratore alimentare, alimento a fini medici speciali, altro).

Paola Minghetti (AFI-CET Lombardia 1) ha posto l’attenzione sia sulla formazione dei Comitati Etici sia sull’importanza della formulazione corretta degli obiettivi degli studi, focalizzandosi su omeostasi e stato di salute. Secondo Sandra Petraglia, considerando la molteplicità e diversità degli studi presentati ai Comitati Etici su questa tematica, risulta cogente sia un componente esperto sia una nota e/o circolare da parte dell’Autorità Competente (MdS) sulla tematica.

Sebastiano Filetti (CET Lazio 3) ha invece ricordato come siano importanti i protocolli relativi alla nutrizione in ambito oncologico, dove fondamentale è la qualità di vita dei pazienti. Ha inoltre affrontato la tematica di raccolte dati innovative, svolte direttamente dal paziente. Infatti, molti studi che prevedono la raccolta di dati direttamente dai pazienti, impongono l’uso di applicazioni per cellulare oppure l’uso di tablet: ma molti pazienti, soprattutto quelli più anziani, non si sentono a loro agio con questi strumenti elettronici, e posso fornire dati sbagliati, oppure assenza di dati, nel timore di fare errori. Ha concluso il giro di opinioni Pietro Calamea (MdS) il quale ha ribadito che di regola l’Autorità Competente per la valutazione di studi con dispositivi si basa sul parere dei CET, per cui è fondamentale che i CET abbiano (oppure acquisiscano ad hoc) le competenze necessarie per fare una valutazione motivata.

In conclusione, Paola Minghetti ha ricordato come Il farmacista territoriale sia sempre più coinvolto nei servizi e anche nella ricerca clinica in quanto rappresenta una figura professionale altamente accessibile e socialmente credibile grazie ad un rapporto consolidato con i pazienti, che si traduce in una maggiore aderenza ai protocolli sperimentali e in un’attitudine positiva verso la partecipazione agli studi. Il coinvolgimento di questa figura professionale garantirà, per gli studi interventistici l’identificazione di particolari pazienti eleggibili grazie alla conoscenza diretta dell’utenza, nonché di supportare le attività di selezione secondo i criteri di inclusione ed esclusione stabiliti dai protocolli, mentre negli studi osservazionali può senza dubbio contribuire alla conduzione di raccolte dati essenziali per la valutazione di sicurezza ed efficacia dei prodotti in studio. È stato infine ribadito l’interesse di raccolte dati in maniera aggregata (ecological trial) tramite sondaggi specifici su operatori sanitari; tali dati, se raccolti in modo corretto tramite specifici protocolli con un preciso piano statistico, potrebbero essere utili nella conferma della marcatura CE dei dispositivi medici.

3. Impatto dei nuovi regolamenti sugli studi con dispositivi

La terza tavola rotonda “Impatto dei nuovi regolamenti sugli studi con dispositivi”, moderata da Ilaria Maruti (AFI) e Corrado Confalonieri (SIMeF) ha fatto particolare riferimento agli studi con dispositivi e IVD, compresi anche gli studi osservazionali.

Carlo Tomino (CET Lazio 5) ha posto l’attenzione sul quadro normativo caratterizzato dal Regolamento (UE) 745/2017 sui Dispositivi Medici (DM), adottato nel maggio 2017 e recepito nel maggio 2020 (con proroga a maggio 2021), che ha definito un quadro normativo più̀ solido e trasparente ma, allo stesso tempo, anche molto più̀ complesso. Contrariamente alle Direttive Europee 93/42/CEE (Dispositivi Medici) e 90/385/CEE (Dispositivi Medici Impiantabili Attivi), che sostituisce, il regolamento è direttamente applicabile e non necessita di essere recepito nella legislazione nazionale. Esso pone maggiormente l’accento su un approccio alla sicurezza basato sulla sorveglianza dell’intero ciclo di vita del DM e sostenuto in maniera più̀ incisiva dai dati clinici. Il Regolamento precisa che il software specificamente destinato dal fabbricante a essere impiegato per una o più̀ delle destinazioni d’uso indicate nella definizione di dispositivo medico si considera un dispositivo medico, mentre il software destinato a finalità̀ generali, anche se utilizzato in un contesto sanitario, o il software per fini associati allo stile di vita e al benessere, non è considerato un dispositivo medico. La qualifica di software, sia come dispositivo sia come accessorio, è indipendente dall’ubicazione del software o dal tipo di interconnessione tra il software ed un dispositivo. L’IVDR, regolamento gemello del Regolamento UE n. 2017/745 sui dispositivi medici (MDR), rappresenta uno dei cambiamenti più significativi degli ultimi anni nel settore della diagnostica in vitro: esso è stato concepito per stabilire un quadro normativo solido, trasparente e sostenibile per gli IVD, che si allinei con i progressi tecnologici in ambito medico-diagnostico, senza perdere di vista la salute dei pazienti. Roberta Marcoaldi (ISS e Comitato Etico Nazionale per le sperimentazioni degli enti pubblici di ricerca) ha sottolineato come molti di questi studi abbiano gravi carenze metodologiche; pertanto, sarebbe auspicabile che gli autori dei protocolli chiedessero un aiuto metodologico per la corretta preparazione dei loro progetti. Sandra Petraglia ha ribadito l’importanza di un dialogo continuo fra AIFA e MdS su questo tema, sottolineando che sarebbe opportuno se farmaco e dispositivo fossero valutati dallo stesso CET, pur ricordando che esistono per questa tipologia di studi talvolta carenze di tipo metodologico. Carlo Tomino ha ricordato sia i notevoli progressi fatti dalla regione Lazio nel processo di approvazione di questo tipo di protocolli sia l’importanza di un programma di formazione per i membri dei Comitati Etici da parte di ingegneri clinici, ed infine ha sottolineato la criticità spesso portata dalla combinazione dispositivo e farmaco. Pietro Calamea ha ribadito la responsabilità del produttore che si applica anche ai progetti di ricerca accademica rimarcando, insieme a Rosario Sorrentino (MdS) l’importanza della certificazione CE, la responsabilità del produttore ed infine il riferimento continuo alla valutazione del CET, che deve essere accurata e competente.

4. Nuove soluzioni terapeutiche

La quarta ed ultima tavola rotonda, moderata da Massimo Beccaria (AFI) e di Chiara Gussetti (SIMeF), ha ipotizzato il futuro della ricerca clinica: intitolata “Nuove soluzioni terapeutiche”, ha trattato degli studi con intelligenza artificiale ed i programmi di uso compassionevole. Il ricorso al cosiddetto uso compassionevole di alcune terapie è stato regolamentato per la prima volta nel 2003, con un aggiornamento nel 2017. Come indicato nel sito AIFA, il programma permette di prescrivere un medicinale sottoposto a sperimentazione clinica, al di fuori della stessa e in attesa dell’autorizzazione all’immissione in commercio (o con AIC già disponibile, ma con un’indicazione differente), “a pazienti affetti da malattie gravi o rare o che si trovino in pericolo di vita, quando, a giudizio del medico, non vi siano ulteriori valide alternative terapeutiche”. Francesca Venturini ha evidenziato l’aumento del numero di programmi di uso compassionevole a livello regionale (oltre 150 nell’ultimo anno). L’aumento del numero di richieste viene confermato anche da Elisabetta Riva che sottolinea l’importanza di poter adottare una procedura di urgenza da parte del CET, con il rilascio del parere entro 24 ore. Gli aspetti più critici sono i criteri di inclusione, la richiesta del consenso informato prima che il CET abbia dato parere favorevole, ed infine una certa disomogeneità fra i CET circa i loro pareri. Altri aspetti rilevanti sono rappresentati dalla documentazione a supporto della richiesta, che è spesso carente, la garanzia della continuità terapeutica fino alla disponibilità del farmaco tramite SSN, ma anche le modalità di raccolta dati e del continuo monitoraggio dei pazienti. Un ulteriore aspetto di cui si è parlato è la possibilità di procedere con programmi  di accesso allargato, con la valutazione da parte del CET sia del protocollo che del CI in una singola occasione, lasciando la scelta del paziente alla sola valutazione del medico curante senza il passaggio in CET. Questa procedura però implica una modifica normativa, auspicata da tempo. Raffaella Gaggeri (CET Romagna) ha riportato simili esperienze sottolineando che risulta sempre problematico chiedere al paziente il consenso prima del parere del CET, in quanto questa procedura può creare aspettative che potrebbero essere vanificate da un parere negativo.

 

Conclusioni

Le quattro tavole rotonde sono state rese molto interattive con diverse domande dalla platea, il che ha reso l’evento molto partecipato e costruttivo.

L’impegno congiunto di associazioni scientifiche quali AFI e SIMeF, per favorire iniziative di formazione e di scambio di opinioni fra i membri dei CET italiani, è stato visto con grande interesse ed apprezzamento. Di qui la sfida e l’opportunità di continuare in questa direzione. Gli organizzatori, nel chiudere il seminario, hanno ringraziato il contributo di tutti, in modo particolare di AIFA, Ministero della Salute, Istituto Superiore di Sanità e CET impegnati a fare rete, massimizzando la cooperazione, accorciando le distanze geografiche e contribuendo alla sostenibilità.  I temi svolti sono in continua evoluzione, per cui ci sarà certamente in un prossimo futuro un nuovo evento per facilitare coordinamento ed uniformità nei giudizi dei CET, ed anche per fare tesoro di esperienze peculiari. Appuntamento quindi al prossimo seminario.

Corrado Confalonieri e Domenico Criscuolo